Enfermedades

Hallan un nuevo riesgo genético del Alzheimer

Un estudio determina por qué las personas con una copia variante del gen TREM2 tienen un mayor riesgo de desarrollar esta enfermedad

25.07.2016 | 21:57
El Alzhéimer afecta a millones de personas en todo el mundo.
El Alzhéimer afecta a millones de personas en todo el mundo.

Las personas con una copia variante del gen TREM2 tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, pero los investigadores están empezando a entender por qué. Un estudio de Genentech, en Estados Unidos, ha descubierto detalles de cómo un tipo de célula inmune ayuda al cerebro a deshacerse de los pequeños agregados de beta-amiloide que se agrupan para formar las placas características de la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores, que detallan sus hallazgos en un artículo publicado en la revista 'Neuron', encontraron que las mutaciones TREM2 pueden descarrilar la actividad de eliminación de la placa por parte de las células inmunes, igual que hacen otros dos genes ya conocidos por aumentar el riesgo de una persona para la enfermedad de Alzheimer: APOE y APOJ (conocido como clusterina).

"Creo que sólo estamos arañando la superficie de lo que hace TREM2", afirma Morgan Sheng, autor principal del artículo y el vicepresidente de Neurociencia en Genentech. En las personas sanas, las células inmunes llamadas microglía patrullan el cerebro, rodeando y envolviendo las potenciales amenazas.

Una investigación publicada en mayo reveló que los ratones con una mutación en el gen TREM2 tienen una microglia que no puede rodear de manera eficiente los depósitos de amiloide. Los científicos saben que el gen TREM2 codifica una proteína receptor situada en la superficie de la microglía y cuando ciertas moléculas se unen a TREM2, puede estimular la actividad de la microglía.

En su estudio, Sheng y colegas realizaron un cribado mediante microarrays de 1.559 proteínas extracelulares para ver cuáles podrían unirse e interactuar con TREM2. De esta forma, descubrieron que un grupo selecto de lipoproteínas se une a TREM2, incluyendo el colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) y las apolipoproteínas APOE y APOJ (ambos factores de riesgo en la enfermedad de Alzheimer).

Las lipoproteínas, también presentes en el cerebro

"Las lipoproteínas flotan en la sangre y su objetivo es llevar el colesterol o lípidos de una célula a otra; como todos sabemos, el exceso de LDL se asocia con niveles altos de colesterol y mayor riesgo de enfermedad cardiovascular", dice Sheng. "Las lipoproteínas también existen en el cerebro, pero se sabe menos acerca de su papel allí", agrega.

Mediante el uso de células purificadas de ratones, los investigadores exploraron cómo reaccionó la microglía a agregados de amiloide-beta en diferentes condiciones. El equipo encontró que la microglía podría tragar agregados beta-amiloide mucho más eficientemente en presencia de LDL y APOJ porque las lipoproteínas forman complejos con los agregados de beta-amiloides. La absorción de los complejos de lipoproteínas beta-amiloide por la microglía dependía de TREM2.

"Fue una sorpresa que el amiloide-beta era mucho más eficientemente engullido cuando se une a un complejo de lipoproteínas, en lugar de cuando los agregados de amiloide-beta estaban libres y desnudos", detalla Sheng. En otro experimento, los investigadores examinaron en muestras de sangre de voluntarios para ver cómo las variantes del gen TREM2 podrían cambiar la forma en la que las células humanas manejan las lipoproteínas y el beta-amiloide.

Aunque no podían conseguir microglía de los voluntarios, pudieron probar que TREM2 se encuentra en la superficie de los macrófagos, que son células inmunes similares a la microglía pero que se pueden obtener a partir de la sangre. Vieron que los macrófagos de las personas que llevan una variante TREM2 asociada con la enfermedad de Alzheimer presentaban una menor capacidad para engullir complejos de lipoproteínas beta-amiloide y que sólo se necesita una copia de la variante del gen TREM2 --no dos-- para poner en peligro esta capacidad.

"En general, estos estudios apuntan más hacia la microglía como una jugadora importante en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer", dice Sheng, quien espera que futuros estudios irán más allá de la placa de cultivo para confirmar la actividad de TREM2 sobre las lipoproteínas y la entrega de beta-amiloide en el cerebro.

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