El sistema inmune está constituido por componentes celulares y moleculares de nuestro organismo que actúan, de forma coordinada, para reconocer al agente extraño que nos invade, como el virus SARS-CoV-2, y su acción para combatirlo es la respuesta inmune. Así, una respuesta inmune eficaz con adquisición de memoria frente a SARS-CoV-2 debe generar una reserva de células inmunes que detecten al virus específicamente, con producción de anticuerpos neutralizantes que eviten la infección de células y tejidos, y eliminen al virus del organismo. Esta memoria será más duradera cuanto mayor sea el tiempo que se mantenga el repertorio celular de memoria y el nivel óptimo del anticuerpo neutralizante contra el virus. Lo deseable es que perdure por años. Lamentablemente, esta inmunización activa con adquisición de memoria no se consigue siempre, ni en todas las personas por igual, ni es duradera frente a muchos virus. Por eso, ante un nuevo virus como SARS-CoV-2 y sin inmunidad previa de grupo, no sabemos quién sufrirá los cuadros más graves de la enfermedad, quién estará protegido, ni cuán eficaz y duradera será la inmunidad adquirida frente al virus y a exposiciones repetidas posteriores. Por lo tanto, el objetivo de una vacuna universal es generar inmunización activa en la mayoría de las personas, para que adquieran memoria celular y se liberen cantidades óptimas de anticuerpo neutralizante que protejan frente al virus y sus posibles variantes. Actualmente, se han notificado más de 90 diseños distintos de vacuna contra SARS-CoV-2, 6 de ellos están en la fase de estudio de seguridad en humanos, mientras que otros empiezan a ensayarse en modelos animales. A continuación, se presentan los principales diseños de vacuna que están en desarrollo contra este virus.
Estrategias clásicas: virus atenuados y virus inertes
Unas siete iniciativas desarrollan vacunas utilizando el propio virus como agente de vacunación, tanto en su forma debilitada -menos infecciosa-, como en su forma completamente inactiva o no infecciosa. Muchas vacunas clásicas se desarrollan de esta manera, como la vacuna del sarampión y la de la poliomielitis. Convencionalmente, un virus se puede debilitar por dilución e infección repetida en células animales o humanas, hasta que se detecta una variante que, al mutar en los cultivos, es menos infecciosa y no causa enfermedad o un cuadro menos grave. Hoy en día, esto se logra también modificado el genoma del virus en el laboratorio, y seleccionando aquellos virus que presenten defectos en sus proteínas clave, como la de superficie S de SARS-CoV-2, y que tengan atenuada su virulencia. En estas formulaciones, al emplearse el virus completo, se requieren pruebas de seguridad muy exhaustivas, las cuales deberá pasar la vacuna SARS-CoV-2 que siga esta estrategia. Respecto los virus inactivados, en estos diseños de vacuna, el virus se puede inactivar por agentes químicos, como formaldehído o lactonas, mediante choque térmico por calor, por radiación UV o gamma, o combinando algunas de estas estrategias. Sin embargo, antes de inactivar al virus, se precisa generarlo en grandes cantidades y en su forma infecciosa, lo que obliga también a disponer de medidas estrictas de bioseguridad. Una vez se ha obtenido el virus atenuado o el virus inactivo, y tras pasar las pruebas en animal esy los controles de seguridad en humanos, estos candidatos a vacunas se administrarán directamente, o con adyuvantes que estimulen el sistema inmune, en ensayos de inmunización en voluntarios. Las vacunas que tengan éxito deben inducir la adquisición de memoria celular con producción de anticuerpo que neutralice al virus y lo erradiquen del organismo, deseando, a su vez, que se genere inmunidad duradera frente a futuras exposiciones al virus y sus variantes.
Otros virus como vectores para la vacuna
Unas 25 estrategias emplean otros virus modificados como vectores para transferir la parte del genoma de SARS-CoV-2 con la que se pretende inmunizar. Para ello, se emplean virus muy estudiados, como sarampión o adenovirus, que previamente se han modificado genéticamente para que, tras infectar o introducirlos en células o tejidos del cuerpo, produzcan exclusivamente las proteínas de interés del coronavirus con las que deseamos inmunizar. Existen dos tipos de vectores: los que emplean virus que pueden replicarse dentro de las células y los que no pueden, tras eliminación de genes clave para la replicación. Vectores virales replicativos dentro de las células que se infectan, como el sarampión debilitado, se han empleado en el desarrollo de la vacuna recientemente aprobada contra el Ébola. Dichas vacunas provocan una fuerte respuesta inmune y tienden a ser seguras. Un ejemplo de vector viral no replicativo es el obtenido a partir del adenovirus. Por el momento, ninguna vacuna autorizada se ha desarrollado con este vector, pero tiene la ventaja de ser muy empleado en terapia génica y con éxito. Es decir, es un vector del que sabemos mucho sobre su seguridad. Seguramente se necesitarán inyecciones de refuerzo, para inducir inmunidad protectora duradera. Curiosamente, el "contratiempo" con estos dos tipos de vectores es que son seguros, además, porque el sistema inmune los erradica con eficacia. Por tanto, la inmunización debe conseguirse en el periodo ventana entre que administramos estos vectores modificados y el sistema inmune los erradica, ya que la inmunidad que poseemos a los virus, como el sarampión, de los que derivan estos vectores puede mitigar el valor de la vacuna SARS-CoV-2.
Estrategias novedosas: ácidos nucleicos y edición génica
Unos 20 equipos están desarrollando secuencias génicas del virus SARS-CoV-2, tanto en su forma ADN como ARN (ácidos dexosirribonucléico y ribonucléico, respectivamente), para que, una vez introducidas en las células o tejidos, permitan directamente la síntesis de proteínas virales con las que inmunizar. La mayoría de estas estrategias contemplan el gen S, que contiene la información de la proteína S clave para la infección viral. Las vacunas basadas en ARN y ADN son seguras y fáciles de desarrollar, porque manejan material genético, evitando cultivar o manipular el virus en el laboratorio. Por el momento, ninguna vacuna autorizada se ha desarrollado con esta tecnología y estrategia de inmunización. Otras estrategias proponen atacar y editar el genoma del virus en las propias células infectadas, ya sea con ARN antisentido o por edición génica CRISPR-Cas, con el objetivo de impedir la expresión de proteínas claves del virus para el ciclo viral, y así erradicarlo.
Vacunas fundamentadas en proteínas del virus
Estas estrategias desarrollan métodos para disponer de las proteínas del coronavirus, ya sean purificadas o formando parte de un vehículo, para inyectarlas directamente en el cuerpo. Para inmunizar, también se pueden usar subunidades de estas proteínas virales o fragmentos de la membrana superficial de células a las que se les hace expresar las proteínas del coronavirus. Alineados con estas estrategias de vacuna hay unos veintiocho equipos de trabajo, la mayoría de ellos enfocados en la proteína espicular S del virus, en su forma completa o sólo escogiendo su región RBD implicada en la unión al receptor ACE2 de nuestras células y tejidos. Algunos ensayos con estas vacunas en monos muestran protección del animal frente a la infección por el virus completo. Ahora se debe estudiar su seguridad para ser probadas en personas. Este tipo de vacunas suelen requerir que se active al sistema inmune con adyuvantes inmunoestimuladores, así como recurrir a dosis múltiples para lograr repertorio de memoria celular y la cantidad óptima de anticuerpo neutralizante del virus, Otra estrategia consiste en generar lo que se denominan "partículas similares a virus" (VLP, en inglés), a partir de células que presentan en su superficie la proteína S del virus. Así, en células que disponen la proteína S del coronavirus en la superficie, se fuerza la creación de VLP, de forma que se liberan fragmentos de la membrana celular, conteniendo la proteína S del SARS-CoV-2, que se reagrupan formando esferas del tamaño de un virus. Estas VLP purificadas se administran en los ensayos de inmunización, desencadenando, generalmente, una fuerte respuesta inmune, por lo que no necesitan adyuvantes. Sin embargo, las VLP son difíciles de fabricar de forma eficiente a gran escala.
Anticuerpos neutralizantes
El uso de anticuerpos neutralizantes como herramienta terapéutica contra SARS-CoV-2 es prometedor, y permite gran producción de anticuerpos de forma rápida. Se acaba de anunciar la obtención de dos anticuerpos neutralizantes en ensayos en modelos animales. Estos anticuerpos inhiben la infección de células por SARS-CoV-2 en el laboratorio. Uno de ellos ya se ha humanizado, para evitar en los ensayos en humanos reacciones inmunes contra el anticuerpo de la especie animal. Por otra parte, se están buscando anticuerpos neutralizantes directamente en el suero de pacientes convalecientes. Esta estrategia, empleando plasma o anticuerpo neutralizante, se llama de inmunización pasiva, y perdura mientras sean estables los anticuerpos en la sangre del paciente. Cabe decir que el paciente así curado no genera un repertorio inmune propio y no adquiere memoria frente al virus, por lo que se expone a reinfecciones y cuadros graves.
Variantes del virus y vacunas
Como hemos comentado, las estrategias de vacunas van desde el empleo del propio virus a fragmentos de su genoma, para producir proteínas virales o anticuerpos neutralizantes. Si la secuencia del virus que circula muta, y varia lo respecto de la secuencia empleada en el diseño de vacunas, estas vacunas pueden fracasar, ya que la inmunidad celular y los anticuerpos neutralizantes generados pueden no ser eficaces frente a las variantes virales. Por tanto, el seguimiento de la evolución genética de este coronavirus es fundamental para el desarrollo de vacunas eficaces. Será difícil que una vacuna SARS-CoV-2 esté disponible en breve. Mientras tanto, los fármacos antivirales que puedan desarrollarse, junto a lo aprendido en la lucha contra este primer brote, nos ayudarán a ganar tiempo hasta que llegue la tan deseada vacuna que nos permita enfrentar los próximos brotes, vencer al SARS-CoV-2 y la pandemia de COVID-19.
