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Los genes y el daño tisular conspiran para iniciar el cáncer de páncreas

Un estudio, liderado por la investigadora grancanaria Direna Alonso Curbelo, sienta las bases para un diagnóstico más temprano y un mejor tratamiento de la enfermedad

Direna Alonso Curbelo, en el Memorial Sloan Kettering de Nueva York.

Direna Alonso Curbelo, en el Memorial Sloan Kettering de Nueva York.

Al igual que Dorothy Gale recorrió la senda de baldosas amarillas en busca de Ciudad Esmeralda para dar con el mago Oz, la investigadora grancanaria Direna Alonso Curbelo ha seguido las pistas que deja la conspiración que arman los genes y el daño tisular para sentar las bases de un diagnóstico más temprano del cáncer de páncreas. La científica, durante los últimos cinco años, ha liderado un estudio del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) de Nueva York (Estados Unidos) que, según ella misma subraya, “abre nuevas oportunidades para poder diseñar estrategias para la prevención, diagnóstico o tratamiento más temprano” de un tumor que actualmente “tiene muy mal pronóstico”, añade, “en parte porque se suele diagnosticar cuando está ya en fases muy avanzadas”. Ese trabajo, desarrollado por el equipo del laboratorio Scott Lowe del MSKCC e innovador en su área –“hemos encontrado alteraciones moleculares, específicas de células cancerosas pero que se encuentran ya en células tumorales en fases muy tempranas, en camino a ser malignas”, recalca Alonso Curbelo–, acaba de ser publicado en Nature, la revista de mayor impacto en investigación científica.

Para entender el proceso, primero hay que reparar en una de las funciones del páncreas: segregar jugos para descomponer los alimentos. Es en esa tarea donde se desencaja la primera pieza que, posteriormente, puede favorecer el desarrollo tumoral. “Si estas enzimas digestivas”, explica la cientítica, “se liberan fuera de lugar, pueden degradar el tejido y causar inflamación del páncreas, o pancreatitis”, uno de los factores de riesgo más importantes para el cáncer de páncreas.

Ante ese primer problema, la primera reacción del páncreas es de autodefensa: pone en marcha un proceso de regeneración en el que las células del área dañada cambian su comportamiento y, temporalmente, suspenden su producción de enzimas digestivas –causantes de la pancreatitis–. En ese movimiento de reinicio, adoptan una forma diferente para regenerar el tejido y que el páncreas vuelva a funcionar con normalidad una vez el daño se haya resuelto. Hasta ahí, todo en orden.

Este proceso reparativo, sin embargo, salta por los aires si las células dañadas contienen una mutación en un gen llamado KRAS, “un oncogén” que, según recalca la investigadora, “impulsa el crecimiento tumoral en el 95% de las personas con cáncer de páncreas”. En ese caso, la respuesta para regenerar el páncreas se altera y las células son incapaces de volver a su estado normal y, en cambio, forman lesiones tumorales.

Hasta ahora no estaba claro cómo el oncogén KRAS hacía descarrilar el proceso de regeneración para iniciar el cáncer. Y es ahí donde el equipo liderado por las investigadora grancanaria pudo identificar, a nivel molecular, qué distingue el proceso de reparación de los primeros pasos que da el cáncer. Según se recoge en el trabajo científico, se encontraron “cambios sustanciales en la forma en que se organiza la cromatina –la combinación de ADN y proteínas que forman los cromosomas– que se inducen de forma específica en las células dañadas que son portadoras de la mutación en el oncogén KRAS”.

En presencia de la proteína KRAS mutante, revela el trabajo, las regiones de los cromosomas que deberían estar abiertas para que las células pancreáticas puedan activar genes necesarios para su función normal se cierran. Por el contrario, otras regiones que normalmente han de permanecer cerradas y que contienen genes activados de forma aberrante en cáncer, se abren. Como resultado, la célula dañada activa el conjunto equivocado de instrucciones genéticas, confunde su identidad y se transforma en neoplásica, iniciando el tumor.

48 horas

Los investigadores encontraron que más de la mitad de los cambios de cromatina que caracterizan al cáncer de páncreas avanzado ya se encuentran presentes en estas células tempranas 48 horas después del daño tisular. Debido a que estos cambios que alteran la expresión génica no son causados por cambios en la secuencia del ADN, sino en su organización, se denominan epigenéticos.

Este descubrimiento, recalcan desde el instituto neoyorquino, es importante porque implica que los científicos podrían bloquear el desarrollo temprano del cáncer al interferir con la expresión de genes que se activan de manera aberrante como consecuencia de estos cambios epigenéticos. De hecho, el equipo demostró que eran capaces de hacerlo, porque al impedir su activación en las células dañadas de los ratones el desarrollo tumoral quedó bloqueado.

Curiosamente, estos cambios epigenéticos característicos de células cancerosas no se inducen en células normales cuando la mutación en el oncogén KRAS o el daño tisular ocurren por separado. Solo la combinación de ambos es capaz de desencadenarlos lo cual explica, según los investigadores, por qué el cáncer a menudo surge en sitios de daño tisular.

El descubrimiento de estos procesos epigenéticos en el núcleo de la iniciación del cáncer, y su alto grado de especificidad, abre nuevas posibilidades para desarrollar estrategias selectivas para prevenir o interrumpir el desarrollo del cáncer de páncreas.

Cuestionada por cuánto tardará en aplicarse este avance de biología básica en la clínica, Direna Alonso Curbelo explica que “depende de varios factores y el tiempo puede ser muy variable” en función, por ejemplo, “de los recursos institucionales que se destinen para fomentar la transferencia tecnológica, la colaboración entre expertos de varias disciplinas, la disponibilidad de muestras de pacientes para cotejar los cambios que observamos en los modelos animales, etcétera”.

La investigadora grancanaria considera que “el primer paso es entender la biología del cáncer”. En ese sentido, apunta a “identificar alteraciones que sean específicas de las células tumorales”, para que “sean los blancos de futuros tratamientos, y demostrar que contribuyen activamente al proceso tumoral en modelos pre-clínicos” como los que se emplean en el trabajo de laboratorio.

Alonso Curbelo puntualiza que “a partir de ese conocimiento, la siguiente etapa es diseñar estrategias para poder desactivar estos mecanismos clave del cáncer, y de ahí realizar ensayos más pre-clínicos para evaluar su eficacia y toxicidad para finalmente llegar a los ensayos clínicos en pacientes”. “El camino puede parecer largo”, recalca, “pero gracias a la investigación, hoy día existen muchos tipos de cáncer que tienen mucho mejor pronóstico que hace diez años”. “Esperamos que este estudio ayude estar un paso más cerca de lograr resultados similares en el cáncer de páncreas”, añade para despedirse con un toque de esperanza.

EL MÁS LETAL

Cada día más de 1.000 personas son diagnosticadas en todo el mundo de cáncer de páncreas. De ellas, aproximadamente 985 morirán. Los síntomas son tan inespecíficos que entre el 80 y el 85% de los pacientes reciben un diagnóstico en fases avanzadas. Por ello, la Coalición Mundial contra el Cáncer de Páncreas, formada por más de 60 organizaciones de 27 países de todos los continentes, reivindica la lucha contra el este tumor comenzando por un diagnostico precoz. Las investigaciones demuestran que los pacientes diagnosticados y operados a tiempo tienen más probabilidades de sobrevivir cinco años o más. Cada año se diagnostican en nuestro país alrededor de unos 6.500 casos de cáncer de páncreas. | Efe

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