El autosabotaje del sistema inmune precipita un 20% de muertes por Covid-19

Este tipo de anticuerpos saboteadores del sistema inmune se encuentran en la población general en un porcentaje que va creciendo conforme a la edad. De esta manera, las personas de entre 18 y 69 años la tienen con una prevalencia del 0,18%, mientras que crece hasta el 1% en los individuos de 70 a 79 años y supera el 6% en las personas mayores de 80 años. Además de avanzar con la edad, también es más prevalente en hombres que en mujeres, lo que da una pista sobre las razones por las cuales hay más hombres que mujeres que acaban falleciendo por covid-19. «Esta circunstancia puede ser determinante para los individuos sin patologías previas pero con edad avanzada», señala el coordinador del estudio en Canarias, Carlos Rodríguez-Gallego. El también inmunólogo del Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín, además hace hincapié en que esta circunstancia se suele desarrollar comúnmente en pacientes con patologías previas y enfermedades autoinmunes, por lo que insiste en que es necesario priorizarlos en lo que se refiere a su protección.

Este bloqueo autoinmune ocurre como consecuencia de una «rotura de la tolerancia», lo que quiere decir que, cuando el sistema inmunitario está en la fase de «aprendizaje» para combatir los patógenos externos, no se desarrolla correctamente. Este «error de maduración» provoca que los anticuerpos confundan a las proteínas encargadas de señalar los virus o bacterias dañinas para el organismo (las citoquinas), provocando que se equivoquen de objetivo y marquen a células, linfocitos y otros componentes inmunitarios propios, lo que genera que los macrofagos las destruyan posteriormente.

Esta una de las dos conclusiones a las que ha llegado el consorcio internacional COVID Human Genetic Effort, en el que han participado varios investigadores canarios que han participado con el nombre de Servicio Canario de la Salud (SCS), y que ha servido como punto de referencia en España para este estudio en el que también han participado investigadores de Estados Unidos, China o Inglaterra. Los resultados de este macroproyecto de investigación se publicaron ayer en la prestigiosa revista Science Inmunology junto con los de otro estudio complementario en el que han identificado un nuevo gen que produce una inmunodeficiencia primaria y genera una reacción similar a la de los autoanticuerpos, pues también impide que las defensas marquen al objetivo correcto.

Un estudio internacional

El COVID Human Genetic Effort es un consorcio internacional codirigido por Jean Laurent Casanova, de la Universidad Rockefeller de Nueva York e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, y Helen Su, del Instituto de Alergia y Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos.

En el consorcio participan alrededor de 50 centros de investigación y, para la obtención de muestras de pacientes, han colaborado además cientos de hospitales de todo el mundo. Uno de los 50 centros es el denominado Servicio Canario de la Salud, coordinado por Carlos Rodríguez-Gallego y en el que también colaboran Carlos Flores, de la Unidad de Investigación del Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria e Instituto Tecnológico y de Energías Renovables de Tenerife (ITER), y Rebeca Pérez de Diego, del Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz. En el estudio han participado también investigadores del Hospital Vall d’Hebron, IdiBell y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) de Barcelona. Ambos centros constituyen los dos puntos de referencia de este trabajo en España.

El proyecto, financiado por el Instituto de Salud Carlos III, el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Cabildo Insular de Tenerife y la Fundación DISA, ha podido identificar el gen que, mutado, puede causar estragos en la evolución del paciente.

El autosabotaje del sistema inmune precipita un 20% de muertes por Covid-19

Denominado TLR7, este gen se encuentra en pleno cromosoma X, por lo que su mutación afecta más a los varones que a las mujeres. «Cuando esta mutación se encuentra en el código genético de un hombre no cuenta con otro cromosoma X que pueda servirle de respaldo y ser funcional, como sí ocurre con las mujeres», explica el inmunólogo del Hospital Universitario Doctor Negrín. Este gen se presentó con dicha alteración genética en 1,8% de los varones menores de 60 años que han ingresado en las UCI por coronavirus, por lo que los científicos estiman que las mutaciones genéticas son determinantes en este grupo de edad a la hora de conocer cómo va a ser el desarrollo de su enfermedad. «Cuando una persona menor de 60 años padece una covid-19 grave hay que empezar a pensar que puede ser debido a una alteración genética», sentencia el investigador, que indica que esto mismo hay que tenerlo en cuenta a la hora de atender a los más pequeños.

Otras alteraciones genéticas

De hecho, en un estudio previo realizado hace casi un año, el mismo consorcio internacional concluyó que en un 3,5% de los casos que ingresan en UCI había alguna alteración en ocho genes –de los treces que se investigaron– que afectan a la respuesta inmunológica. Esto corrobora que hay personas que tendrán tendencia a sufrir una covid-19 grave pese a no tener patologías de base conocidas, estar clínicamente sanos o, incluso ser jóvenes.

También en ese estudio se llegó a la conclusión de que la rebeldía de estos anticuerpos disidentes podría estar detrás del 10% de los casos de covid-19 grave. Gracias a esta nueva investigación, en la que se ahonda en los resultados del trabajo anterior, sabemos que estos anticuerpos rebeldes están detrás de un 13% de ellos y precipita la muerte de un 20%. Estos nuevos resultados no solo permiten conocer otro de los genes involucrados en que la evolución clínica del paciente contagiado por covid-19 sea grave o muy grave, sino que también arroja luz sobre los motivos de por qué los hombres fallecen más que las mujeres (1,5 veces más que una mujer). En Canarias, por ejemplo, desde se inició la pandemia se han producido 521 fallecimientos en hombres, frente a los 375 en mujeres. Las diferencias más notables se encuentran en los grupos de edad entre 60 y 69 años y 70 y 79 años, donde los casos de fallecimientos en hombres duplican los de las mujeres

«El TLR7 tiene una vinculación fuerte con el sexo biológico al encontrarse en el cromosoma X», ratifica el inmnunólogo, quien señala, el nacer con el código genético de un hombre también está detrás de «la creación de los autoanticuerpos» saboteadores, dado que este fenómeno también se ha visto con mayor frecuencia en hombres que en mujeres. De hecho, en los resultados previos a este estudio, los anticuerpos que provocaban un boicot al sistema inmune se encontraban en casi un 95% de los casos en hombres.

Una relación histórica

La existencia de autoanticuerpos frente a diversas citocinas, moléculas implicadas en la comunicación entre células del sistema de defensas, ya eran conocidas. Algunos de ellos son causantes de infecciones graves por micobacterias o de candidiasis crónica de mucosas y cutánea. La existencia de autoanticuerpos frente interferones tipo I ya era conocida desde los años 80 del siglo XX.

Sin embargo, hasta el momento no se habían realizado estudios que los asociaran a la predisposición a contraer una infección viral grave.

Para el estudio actual de autoanticuerpos frente a interferones tipo I se estudiaron muestras de 3.595 pacientes con covid-19 crítico (1.124 fallecidos), 522 pacientes con Covid-19 grave no crítico y 34.159 individuos no infectados. Se analizó la presencia de estos autoanticuerpos y la capacidad del suero de los pacientes de neutralizar in vitro a los interferones tipo I. Lo más importante, y que diferencia a esta investigación de su predecesora, es que por primera vez se ha estudiado la prevalencia de esta alteración en la población general, lo que permite tomar medidas de salud pública destinadas a reducir las posibilidades de que estas personas más vulnerables acaben ingresadas en una unidad de cuidados críticos.

Por esta razón, estos hallazgos internacionales no solo sirven para arrojar luz sobre los procesos desconocidos de nuestro organismo que permiten que el coronavirus campe a sus anchas por el cuerpo de los contagiados, sino que, al mismo tiempo, muestran a qué personas hay que proteger más mientras el virus siga circulando.

«Si sospechamos que una persona puede tener alguno de estos defectos, lo más importante es insistir en que se vacunen», señala Carlos Rodríguez-Gallego. El acceso prioritario de estas personas y sus allegados a las distintas vacunas con las que cuentan las comunidades autónomas para combatir al virus es una de las medidas de prevención más eficaces que existen pues, «aunque no evita el contagio ni es infalible al 100%», sí reduce de manera drástica la posibilidad de que cualquiera de estas personas acabe en la UCI. Además, como señala Rodríguez-Gallego, esta investigación puede ayudar a seleccionar «qué pacientes deberían recibir una tercera dosis de la vacuna».

Si aún así el paciente en cuestión acaba contagiándose, gracias a este estudio también se puede conocer qué terapias pueden ser más efectivas para ellos. Por ejemplo, en las primeras etapas del contagio se pueden utilizar terapias basadas en la inyección de interferones beta. Estas proteínas actuarían como refuerzo para la detección de virus y células infectadas sin correr el riesgo de que el sistema inmune las reconozca y las desconcierte con unas instrucciones erróneas.

«Se utilizan beta porque los interferones alfa y gamma suelen ser los más comúnmente afectados por este defecto», insiste Rodríguez-Gallego. En caso de que el virus consiguiera replicarse antes de actuar, se podría tratar al paciente con anticuerpos monoclonales o incluso con plasma. No obstante, lo más relevante, según el inmunólogo coordinador del proyecto, es que estos resultados permiten pensar en un tratamiento personalizado para este grupo de personas.

Esta nueva investigación sienta las bases de la investigación del futuro con respecto a coronavirus y, por lo menos, este grupo de investigación multicéntrico seguirá trabajando en la misma línea. De hecho, Rodríguez-Gallego adelanta que ya se está trabajando en ampliar la búsqueda de genes que puedan generar una respuesta inmune que afecte al propio paciente. Todo ello siéndose especialmente «orgulloso» por haber podido contribuir a «un avance científico de este calibre, en un momento como el actual».